厂房管理

1、概述

厂房用途、产量（规模）、建筑面积、位置；

**青霉素类厂房必须是单独的建筑物；

头孢类、抗肿瘤类为单独厂房：如果和其他制剂公用建筑物时，应确认其排风口不得为其他制剂的空调进风口。

2、审批材料

a、省、市相关部门批准的改建、扩建的批文；

b、省级药监局咨询中心的审图要求、咨询内容。

3、竣工图纸

土建图、暖通图、电气图、给排水图纸

其他要求：改动记录等

申报要求图纸：人流图、物流图、工艺图、设备图、送风图、回风图、排风图。

4、厂房管理

a、厂址选择、厂区布置以及周围环境检查要求(略)

b、厂房防虫鼠的配置

c、厂房分区：一般区、洁净区（普通洁净区、无菌洁净区）

  依据：GMP附录

注意事项：提高洁净要求时不得对原高洁净要求的区域产生污染。

d、人、物分流（特殊的还要求有单独的废物通道），净化步骤；连锁设置人、物分流：指净化后不得与非净化的相接触。

非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序：

注：虚线框内的设施可根据需要设置。

净化室中外衣和洁净工作服应分室放置。存衣柜按设计人数每人一柜。

洁净区入口处设置气闸室（缓冲室）或吹淋室。

气闸室（缓冲室）的出入门应有防止同时打开的设施。

洁净室工作人员超过五人时，应在空气吹淋室一侧设旁通门。

关于空气喷淋室的设置，其能够去除洁净服表面的粒子。但是需要定期测量其风淋口的风速。

物料净化系统、设施及程序：

①非无菌药品生产用物料从一般区进入洁净区，必须经物净系统（包括外包装清洁处理室和传递窗）在外包装清洁处理室对其外包装进行净化处理后，经有联锁的气闸室或传递窗（柜）进入洁净区。

②不可灭菌药品生产用物料从一般区进入10,000级洁净区，必须经物净系统---包括外包装清洁与消毒处理室、传递窗（柜）、消毒与缓冲室，在外包装清洁处理室对其外包装进行净化处理、消毒后，经联锁的传递窗（柜）到缓冲室再次消毒外包装，然后进入备料室待用。其净化程序图：

④不可灭菌药品生产用物料从10,000级洁净区到一般生产区，必须经缓冲室、传递窗（柜）传出去。其净化传递程序图：

药品生产的物净系统宜采用带有联锁设施的气闸室或传递窗（柜）。若采用气闸室，气闸室的出入门要联锁，防止同时开启。气闸室不得作人行通道。

*不同洁净区域之间须有缓冲设施；

万级传送设备不得穿越低级区：解决措施a、分段b传送装置在低级区

e、工艺布局流程，要求顺畅、减少往返，不得将房间作为通道；功能间齐全。

f、给排水配给情况：无菌区不宜配制纯化水、饮用水**不同的水系统不得以任何方式互相联通。如图：a、泄漏；b、污染：

g、净化设施（详见下）

h装修要求，包括门窗设置要求、墙壁、地面、天花；无泄漏密封要求。无脱落、易清洁。

i、电气照明、噪声

j、动力配给情况

k、安全、消防新要求：申报材料必须有安全消防、环境保护、废气废水排放材料，符合国家法律规定，取得合格证明。其它：技术夹层：至少要粉刷；厂房维护：定期巡检、维护满足原要求。参考(洁净室www.iwuchen.com)

5、设施管理

净化空调系统、纯化水系统、注射用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统、无菌氮气系统。

其它：真空、配电、给排水系统

净化空调系统

净化：一般经过初效、中效、高效三级过滤器。（30万、10万级可以为亚高效）

温湿度处理：通过表冷器、表面加热器、加湿器处理。（特殊低湿度要求的需用转轮除湿机）

净化系统的分开设计：

a、运行班次或使用时间不同；

b、生产工艺中有工序散发的物质或气体与其他工序的产品质量有影响；

c、对温湿度控制要求差别大；

d、净化空调系统与一般空调系统。

前期－洁净风管安装、漏风检查、风管材料及其连接等

初期：运行调试

后期－温湿度、压差、风速风量、粒子数、沉降菌、浮游菌（30万级以上）流型测试(层流)；其他还有矢流。

目前缺陷：

a、不注意净化空调机组本身内部的清洁

b、高效过滤器捡漏

检漏位置：A过滤器与静压箱之间；B框架与滤材之间；C滤材之间。

检漏步骤：用粒子计数器，在距表面2～3cm处，以5～20mm/s速度移动。

检漏要求：上游测的0.5µm尘粒≥3.5×105pc/m3。大气尘粒浓度为107数量级，满足要求，见表。

要求：A，B，C类，出厂合格率的2倍；D类过滤器出厂合格率的3倍

c、风速风量的测试

d、高效过滤器压差测试的缺陷更换依据。

e、送回风口太靠近、除尘口无效果（靠近送风口、远离产尘点）

f、污染泄漏：有孔洞相连的不同洁净区之间的洞口风速应大于0.2m/s。

g、层流区域：风速不均匀度0.25，应增加门开启的状态下，测定距离门0.6m室内侧工作高度空气的含尘浓度。

h、诱导泄漏：所有的连接处，防止未经过滤的空气通过墙、天花板的接合处、裂缝处从外围进入工作区域。恢复能力、粒子扩散试验

i、动态测试：GMP要求定期监测，目前没有。

 

水系统：

要求：a、详细的系统描述

b、设计的合格标准

c、系统流程图

d、取样点位置、编号

e、监控计划

f、长期监控结果及数据表（主要是再验证中使用）

g、偏差处理及系统可靠性评估

 

循环的几种模式：

批量式：适用于产品价格昂贵的场合

缺点：投资昂贵；无法保证无死角。

干管流速要求：1.5～3m/s

目前缺陷：a、循环系统不宜配置除菌过滤器

b、纯化水循环系统的消毒、注射用水系统的灭菌（如：液体楼注射用水的储罐不耐压）

c、循环系统的不密封（部分系统的储罐检修孔不密封）

d、不循环管道过长

e、阀门要求

f、活性碳过滤器的消毒

高纯气体、压缩空气

高纯气体（无菌氮气）：管道材质为内部电抛光的304不锈钢或316L不锈钢。

高纯气体应设必要的取样点。

纯度：99.999％，露点低于-76℃，阀门宜为隔膜阀或波纹管阀；

纯度：99.99％，露点低于-60℃，阀门宜为球阀。

干燥压缩空气：露点<-70℃，管道材质为内部电抛光的304不锈钢或316L不锈钢；露点低于-40℃，管道材质为304不锈钢或镀锌无缝钢管，阀门为波纹管阀或球阀。

设备管理

主要分为：前期管理、初期管理、后期管理

SOP内容：设备档案管理规程、设备备品配件管理规程、设备编号管理规程、固定管线的标识管理规程、设备前期管理规程、设备使用维护管理规程、设备维修管理规程、设备润滑管理规程、设备更新与改造管理规程、设备事故管理规程、模具管理规程、设备验证管理规程。

新增：设备点检/巡检。

前期管理：主要为设备论证选型、采购

安装调试：  同时做好――备品配件管理

――管道色标管理

――档案管理

――模具管理

――编号管理

初期管理：主要为验证

后期管理：使用――运行过程的监控――――点检

维修――维护―――检查、润滑、清洁、紧固、调整、更换零件

――检修―――方式――预防维修――定期维修

――视情维修

――改善维修

――事后维修

类别――日常维护――点检/巡检――项修

（原来为小修、中修、大修三种，还有定期精度调整）

报废管理/更新管理

其他：事故管理