注射水针剂是常用的急救药品。随着医药科学技术的不断发展,注射水针剂的品种和产量迅速增加,已成为目前临床治疗中应用最广泛和最主要的剂型。注射水针剂的高品质要求使其生产技术和管理、生产质量控制及药品质量控制系统等显得特别重要,其生产车间要求实施GMP。
药品生产质量管理规范(GMP)是药品生产企业管理生产和保证药品质量的基本准则,是医药工业洁净厂房设计的重要依据,采用GMP指导医药工业厂房设计有重要的意义。
生产车间的内部设计除了要考虑车间的大小,人、物流的合理安排,功能房间的合理布局、内部结构、生产流程等要求外,还要考虑到设备、管道、通风、公用工程的配套等。
1 工艺流程简述
注射水针剂的原辅料经称量配料后,加入浓配罐,与注射用水充分搅拌,辅料活性炭将吸附脱去杂质与色素,药液由卫生泵输送,经钛棒过滤器过滤进入稀配罐,再往稀配罐加入注射用水,将药液稀释至工艺所需浓度,由卫生泵输送经钛棒过滤器二次过滤送灌装岗位。
安瓿瓶经超声波清洗、多针水汽交替清洗、热层流灭菌、层流净化,经多针灌装稀配药液后,拉丝封口,再经水浴式灭菌柜灭菌、灯检合格后外包入库,其工艺流程框图见图1。
2 洁净区控制
2.1 温度和湿度
药品生产质量管理规范6(1998修订)指出:洁净室(区)的温度和湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时,温度应控制在18~26e,相对湿度控制在45%~65%。在实际设计中洁净室(区)的温度和湿度取决于以下三方面:药品的生产工艺要求,人体的舒适感觉和室外环境条件。首先应保证药品的生产工艺要求,如固体制剂车间湿度控制在45%~60%,粉针控制在45%左右,否则药品易吸湿而影响质量;特殊药品例外,注射水针剂对湿度无特殊要求,主要考虑人体舒适,南方控制稍高,北方则稍低。
2.2 污染物
2.2.1 人员净化
实验数据表明人是洁净室(区)中最主要的污染源,进入洁净室(区)的人员必须净化:脱去外出鞋、衣,清洗身体的裸露部位,换穿合乎要求的洁净衣等。
(1)外出鞋及雨具处理:外出鞋携带的污染物最高,通常在进入门厅前设置水洗、吸尘格栅等净鞋设施,要求进入生产区前将雨具存入雨具存放间或换鞋间,外出鞋应在换鞋间脱掉,放入鞋柜,穿上工作鞋。
(2)总更衣室:为限制个人杂物带入生产区,通常在换鞋后设置总更衣室,更换一般工作服进入生产区卫生走廊,并保持走廊不受外来物污染。
(3)卫生间:卫生间被认为会对洁净室(区)产生污染最主要的场所,所以不宜在生产厂区内设置卫生间,但为了生产人员的方便,通常在门厅附近设置卫生间,并应设置前室和考虑通风设施等。
(4)洗手:手是接触污染的主要媒介,进入洁净室(区)的人员必须按人净程序洗去手上污染物,洗手设备一般设于脱一般工作服后,换洁净工作服前的一更间,宜选用感应水龙头,并在进入洁净室(区)前的缓冲间设置手消毒器。
(5)净化程序与洁净室的布置:工作人员从室外进入厂房的非洁净区,再进入洁净区,其路线与室外空气及污染物进入洁净区路线一致,所以人员净化用室的洁净要求,应由外向内逐步提高,洁净级别与生产要求相适应。洁净室(区)人员净化程序见图2。
2.2.2 物料净化
物料是指原辅料、包材及进入洁净区的容器具、模具、纸、笔等其它物品。物料进入洁净区之前需在外清间对外包装进行必要的处理,清洁并剥去外包装,对于不能拆去外包装的应清洁或擦拭,保证其表面干净,然后经缓冲间进入洁净区。小物件可以采用有防污染设施的传递窗,如内部设置紫外灯或高效过滤器的传递窗等。当物料的运输量较大时可考虑传送带输送,但需根据物料形状、表面污染程度和入室的洁净度来确定输送设施。
缓冲间有一定的送风和回风,可发挥洁净气流的置换作用,同时与洁净室(区)和
非洁净室保持一定的压力差,可以有效地阻止交叉污染。缓冲间必须有两个以上的门,并有防止同时被打开的联锁等措施。
对于直接入药的原辅料(尤其是中药生粉)和直接与药品接触的包装材料应经消毒或灭菌设施处理后才能使用,其进入洁净室的净化程序为外清)缓冲)消毒或灭菌)存放。
物料净化路径要与人员净化路径分开独立设置,并避免与人流通道交叉。GMP要求应及时处理在生产过程中产生的废弃物,不得在生产区存放,在设计时应考虑设置废弃物专用出口,可以通过设缓冲间或传递窗来解决,洁净室(区)不得设废弃物存放间。
2.2.3 空气净化与洁净级别
空气的净化通常采用初)中)高效三级过滤。洁净室(区)的净化空气可循环使用,但产尘的洁净室,如原料称配间、洗炭间等一般经除尘处理达净化空气要求后再循环使用,但对于产尘较大的洁净室一般经除尘处理达环保要求后直接排放。
根据不同的药品剂型确定洁净室(区)的洁净级别,从而确定洁净空气的送、回风次数。GMP对各剂型的洁净级别均有严格的要求,最终不灭菌的注射水针车间洁净级别为7级,本文参考的实例为通常的最终灭菌的注射水针车间,其洁净级别包括8级和7级两部分,稀配及灌装级别较高为7级,而原料的存放、称配、浓配等级别较低为8级。
2.3 主要功能房间与设备
洁净区的设计应满足生产工艺和洁净度等级的要求,洁净区、人员净化、物料净化和其他辅助用房应分区布置。同时应考虑生产操作、工艺设备安装和维修、管线布置、气体流型以及净化空调系统各种技术设施的综合协调。
2.3.1 配液区
浓、稀配间应紧靠在一起,为方便药液输送、管道拆卸清洗,输送管道应安装于吊顶之下。浓配间还应设置洗炭间,用于活性炭的调配与清洗。浓、稀配间应考虑配液罐散热及房间排湿气等问题。
2.3.2 人净区
洁净区的洗衣应紧邻人净区后,7级与8级洁净区的洗衣应置于8级洁净区,并经灭菌柜灭菌,包装后进入7级洁净区更衣室。
2.3.3 洗涤区
8级洁净区的洗涤间应配备纯化水及注射用水,用于7级与8级洁净区的容器具的洗涤,并经灭菌柜灭菌进入7级洁净区,而7级洁净区的容器具需灭菌时则经传递窗传入8级洁净区的洗涤间,清洗后经灭菌柜灭菌进入7级洁净区。7级洁净区应尽量少设或不设地漏,因地漏对洁净区是一种污染,另外地漏水封存水易挥发,会造成外界空气倒灌,对洁净区又是一种污染。
2.3.4 安瓿瓶洗、烘、灌封联动机组
BXSZ1/20系列机组由QCL系列立式超声波洗瓶机、SZA系列气流杀菌干燥机和DGF系列安瓿灌封机组成,可完成安瓿瓶针剂的超声波清洗、烘干、灭菌、灌装、封口等工序,适于1~20ml安瓿瓶针剂的生产。机组的生产工艺流程如下:安瓿瓶淋水y超声波清洗y外冲水y第一次冲循环水y第二次冲循环水y第一次吹压缩空气y第二次吹压缩空气y第三次吹压缩空气y外吹气y预热y高温灭菌y冷却y前充氮y灌装y后充氮y拉丝封口y计数。目前此机组洗瓶澄明度合格率已大于99%,洗瓶破碎率已小于012%,灌封合格率已大于99%。杀菌干燥机的前端与洗瓶机出口(8级洁净区)相连,后端设在灌装区(7级洁净区),杀菌干燥机出口与至灌装机之间均在百级层流(5级洁净区)保护下。灌装机目前已有8针,10针,12针,16针,灌装能力(以1~10ml计)可达20000~40000支/h。
2.3.5 洁净区各专业协调
通常在满足生产工艺和空气洁净等级要求的前提下,洁净厂房内各种固定技术设施(如送风口、照明器、回风口、各种管线等)的布置,应优先考虑洁净空调系统的要求。
3 非洁净区的主要功能房间与设备
3.1 灭菌区
AQ系列安瓿检漏灭菌是目前国际上最为理想的安瓿检漏灭菌设备,用于100~125e(水浴式适于60~126e)水针剂的检漏和灭菌。在灭菌岗位,产湿产热量较大,如全面设置舒适空调其冷负荷较大,通常在控制室内设舒适空调,而灭菌岗位则采用通风和排湿相结合的方式来改善操作环境。
3.2 灯检区
操作人员检验安瓿瓶,通常设舒适空调来改善操作环境。
3.3 盘的周转
一是理瓶间的盘,安瓿瓶整理入盘经缓冲间上洗瓶机,盘经缓冲间回理瓶间循环使用。另一为灭菌时的盘,从灭菌前室接灌装后的安瓿瓶经灭菌、暂存、灯检后回灭菌前室接灌装后的安瓿瓶间循环使用。
4 公用工程
4.1 配电室
车间配电室应当靠近厂区箱变布置,并邻近车间主要负荷,不应与制水间、蒸分室相邻,不能穿过与其无关的管道。配电室尺寸应与电气专业协商。412 空调机房空调机房应靠车间外侧设置,并邻近空调负荷较大的区域,考虑房间的通风、卫生,一般考虑小于50000m3/h的空调机组,当空调负荷大于50000m3/h时,应考虑多台机组。空调机房的尺寸应与空调专业协商。
4.3 制水间
制水间用于制备纯化水、注射用水。制备纯化水时应根据水源水质(含盐量)采取不同的处理方式,目前多采用二级反渗透法或一级反渗透加离子交换法来制备纯化水。制备的纯化水要求其电阻率不小于015M8#cm,可用来制备注射用水。一级反渗透加离子交换法制备纯化水时,酸、碱液岗位应单独设置并对外开门。制水间的尺寸应与给排水专业协商。
GMP规定:纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物滋生与污染。储罐和管道要规定清洗和灭菌周期。注射用水的储存可采用80e以上保温、65e以上保温循环或4e以下存放。为了防止微生物滋生与污染,通常可对纯化水、注射用水储罐和管道用纯蒸汽灭菌。为避免管道设计及安装中造成死角与盲管,在纯化水管道连接上,应使用大循环连接,并使用U形弯送到各纯化水使用点,控制阀门当使用不锈钢(304)快开截止阀,连接均用不锈钢(304)快开件,便于拆卸与清洗。在注射用水管道连接上,应使用65e以上保温大循环连接,并在各注射用水使用点前用U形弯经换热器冷却后使用,控制阀门当使用低碳不锈钢(316)快开截止阀,连接均用低碳不锈钢(316)快开件,便于拆卸与清洗。另外,在纯化水、注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌器,如二通疏水性呼吸阀等,避免罐外空气对纯化水、注射用水造成污染。
5 合理布局设计
山西某医药企业的注射水针剂车间厂房为轻钢结构,跨度为19m,柱距为6m,平面布置见图3。
5.1 人流和物流
(1)车间的人流、物流应分开设置,不能从同一个入口进入车间,最好能在相反的方向或位置设置人流和物流入口。当从同方位设置人流、物流入口时,二者之间应保持相对较远距离,不得相互影响和妨碍。安排生产厂房的人流、物流入口时,应与厂区总平面图人流、物流通道的设置一起考虑,必要时要与总图设计人员协商,使之符合厂区总平面布置的要求。生产厂房产成品的出口可以与物流入口共用,但当生产厂房运输量较大或当需要考虑尽量减少原辅料、包装材料等对产成品的污染时要分开设置。当生产厂房为多层厂房,并有多种剂型的生产车间联合布置时,固体制剂车间宜布置在顶层。
(2)生产厂房内应设人流、物流专用通道,人员流动路径与物流流动路径要做到尽量不交叉、往返或少交叉、往返,避免无关人员或物流通过正在操作的区域。
(3)当人和物分别经过各自合理的净化程序进入洁净生产区后,洁净生产区内不必过分强调设置人流和物流专用通道,应该注意不得将生产操作区当作物料传递的通道使用,生产操作场所的空间应尽量减少开门,以利于保证操作室的气密性和洁净度。
5.2 生产区域
生产区域与设备应按工艺流程合理布局,注射水针剂车间布局主要应考虑合理分区,保证工艺流程顺畅。注射水针剂有原料存放、称配区、安瓿瓶存放、洗烘区、配液区、灌装区、灭菌区、灯检区、外包区、洗涤区等。稀配间当与浓配间、罐装间紧邻,方便药液输送、管道拆卸清洗,输送管道应安装于吊顶之下。生产区要有与生产规模相适应的面积和空间安排生产设备和物料,保证生产操作衔接合理。
生产区域的合理布局还要满足消防要求,洁净厂房设计规范规定洁净厂房每一生产层、每一防火分区或每一洁净区的安全出口数目不少于2个(特殊情况除外)。建筑设计防火规范规定厂房内最远工作地点到外部出口或楼梯的距离,不应超过表1的规定。
5.3 辅助设施
辅助设施包括办公、检验、器具清洗和存放、洁具清洗和存放、饮水间等,辅助设施要能满足生产要求,不妨碍生产操作,方便生产管理。纯化水制备、压缩空气制备、空调等设施应尽量集中布置并靠近其服务的生产区域。生产区
要相对集中,设有足够的安全疏散,同时可以兼起参观走廊的作用。
